Begin tweeëntwintigste eeuw is de mensheid er massaal op uitgetrokken om sterren te verkennen voor een nieuwe leefomgeving. De aarde is grotendeels verlaten en de meeste mensen wonen op andere sterren of in kolonisatieschepen. Op een gegeven moment wordt één van de grootste gekoloniseerde sterren aangevallen door een buitenaards ras, waarbij bijna de gehele mensheid uitgeroeid wordt.
In Space Siege speel je als Seth Walker, één van de laatst overgebleven mensen die voor lange tijd op een kolonisatieschip geleefd heeft. Het is aan jou om het alien scum uit te roeien en het voortleven van de mensheid te garanderen. Hierbij kun je gebruik maken van verschillende cybernetische upgrades om jezelf sterker te maken, maar het zal moeilijk worden te beslissen waar de grens ligt. Bij elke upgrade neem je als speler een stap verder weg van menselijkheid, hetgeen waar je al die tijd voor strijdt. Ontwikkel je jezelf en schakel je die aliens uit, of hou je je sterk als mens en probeer je zo te overwinnen?
