In Max Payne 3 is hoofdpersoon Max met pensioen gegaan, maar nog altijd heeft hij te maken met een wereld vol corruptie, rumoer en intens geweld. Hij moet nu nog meer gebruik gaan maken van zijn wapens en instincten om te zoeken naar de waarheid en een uitweg. Max bevindt zich in Sao Paulo, is verslaafd aan pijnstillers en moet regelmatig het gevecht aangaan in buitenwijken en ghetto's. Daarnaast is ook Bullet Time in de game aanwezig, maar nu nog gruwelijker en gewelddadiger dan ooit tevoren.
