Het zijn nare tijden voor marinier Matthew Kane uit het Rhino Squad in Quake 4. The Stroggs, half mens en half van het cyborg ras, laten weer van zich horen. Op hun planeet Stroggos sta je er dit keer echter niet alleen voor, in speel je in Quake 4 regelmatig met een team. Daarbij heeft Quake 4 meer open ruimtes (ondanks een Doom 3 engine) en gebeuren er meer gevechten om je heen.
Quake 3 was volledig multiplayer georiënteerd en ook in deel 4 speelt de multiplayer geen onbelangrijke rol. Naast dat het nog altijd een van de meest gespeelde multiplayer shooters is, werd dit onderdeel ook het beste ontvangen en het meeste gewaardeerd. In de multiplayer waren nog duidelijk sporen te ontdenken van Quake 3, doch voelde het vernieuwend aan.
