Na in de eerste drie delen zich naar de top gewerkt te hebben heeft de kleine alien Crypto een goed leven. Zijn in leven in Las Paradiso is een aaneenschakeling van vrouwen, eten en dollartekens. Tenminste: tot verschillende maffiabazen en andere alienrassen hem de rug toekeren. Alweer is het zaak iedereen te laten zien wie de baas is en misschien ondertussen wat onwetende mensen in een zwart gat zuigen, gebouwen op te blazen en hersens te spoelen. Dit deel van Destroy All Humans! is vooral meer free-roaming alien actie, waarbij het spelen met de omgeving en de mensen daarin centraal staat.
