G.I. JOE: The Rise of Cobra gaat verder waar de gelijknamige film uit de zomer van 2009 stopt. COBRA lanceert haar dodelijkste plan ooit en het team van G.I. JOE rekent op jou om de tegenaanval te leiden. Elke missie is van groot belang en hetzelfde geldt voor alle helden van G.I. JOE. Stel zelf een elitair team samen en roep hulptroepen op als missies erg lastig en gevaarlijk worden. Hierbij heb je de keuze om met 12 van je favoriete G.I. JOE's te vechten, elk met unieke vaardigheden en wapens. Verwacht verder de nieuwste, high-tech gadgets en diverse krachtige G.I. JOE en COBRA voertuigen om te gebruiken. De game is tevens coöperatief te spelen.