Stap in de donkere en mysterieuze wereld van Ninja Blade, waar je de taak krijgt om Tokio en zelfs de mensheid te beschermen tegen een gruwelijke ziekte die voor genetisch gemuteerde mensen zorgt. Jij staat in de schoenen van Ken Ogawa, die samen met zijn team van getrainde ninja's op een wolkenkrabber in het hedendaagse Tokio staat om een einde te maken aan de verspreidende ziekte. Het noodlot wil dat je door iemand vanuit je eigen organisatie wordt verraden en je weet zelfs nog maar net aan de dood te ontsnappen.
Wat volgt is een strijd van een bijzonder getalenteerde ninja die bruut geweld zeker niet uit de weg gaat. Hierbij heb je naast speciale ninja-wapens natuurlijk ook je eigen vaardigheden tot je beschikking, waaronder de krachten Ninja Vision en Todomé Attack. Ninja Vision helpt je bij het vinden van geheime paden, verborgen informatie in de omgeving en zwakke plekken van tegenstanders. Als je Ninja Vision gebruikt ben je echter wel extra kwetsbaar. Todomé Attack kan je inzetten om een fatale aanval uit te voeren. Daarnaast bevat Ninja Blade ook diverse interactieve quick-time events tijdens het verhaal en diverse, intense gevechten.
